АВТОИМУНЕН ВЪЗПАЛИТЕЛЕН СИНДРОМ, ПРИЧИНЕН ОТ АДЮВАНТИ
Автоимунен / автоимуноинфламаторен възпалителен синдром, индуциран от адюванти (ASIA) е болестно състояния, което за първи път се въвежда в мед. литература от Shoenfeld и колектив през 2011 г. Авторите предлагат няколко основни и второстепенни критерии, които да помогнат диагностицирането на синдрома.
Синдромът представлява набор от тясно свързани имунно-медиирани заболявания, които споделят обща клинична картина, както и история предишна експозиция на адювантно средство. Тези общи показатели са били видни при индивиди, които са развили синдром на макрофагичен миофасцит (MMF), феномени след ваксинация (увреждания – бел. прев.) , синдром на Gulf War (GWS) и силикоза.
Смята се, че постваксиналните увреждания и MMF се развиват главно след употребата на адюванти на основата наалуминий. За разлика от тях, GWS се дължи на излагане на адюванти на сквалан. От клинична гледна точка тези четири заболявания имат класически конституционни прояви, които включват миалгия, артралгия, хронична умора и сухота в устата, както и неврологични прояви като когнитивни нарушения, загуба на памет и неврологични увреждания.
След дефинирането на синдрома като отделна болест са докладвани повече от 4000 документирани случая с различна клинична тежест и разнообразна история на адювантна експозиция. В този преглед се опитахме даобобщим актуалната литература за синдрома на ASIA и връзката му с ваксините и лекарствата. Целта ни е даподчертаем основните понятия, за да се повиши информираността на лекарите и по този начин да се улесниранната диагностика и да се предотврати излагането на адюванти на хора с висок риск от автоимунно заболяване.
АДЮВАНТИ
Адювантите са имунологични молекули, които функционират чрез потенциране на антиген-специфичния имунен отговор (тоест усилват реакцията на имунната система – бел.прев.). Докато адювантите сами по себе си не изграждат имунен отговор, те спомагат за производството на по-силна реакция срещу техните инокулирани антигени. Адюванти често се използват в областта на медицината, по-специално в производството на ваксини. Използването на адюванти допринася за повишаване на имунния отговор, което води до намаляване на честотата и количеството на ваксинацията, необходими за постигане на адекватен превантивен имунитет. Освен това, адювантите действат като депо, което удължава присъствието на антиген в кръвта, както и като транспортно средство, пренасящо инокулирани антитела в богати на лимфоцити области, включително лимфни възли. И двата механизма засилват получения имунен отговор, който няма как да се провокира естествено.
Като цяло, адювантите влияят както на адаптивнaта, така и на вродената имунна система чрез различни механизми. Това води до стимулиране на имунния отговор чрез активиране на рецептори за разпознаване на модели… Активирането на тези молекули впоследствие води до набиране иактивиране на протеините надолу по веригата, което допринася за генерирането на цитокини. Освен това, адюванти насърчават някои аспекти на дендритните клетки хемотаксис и антиген-представящи клетки, което допълнително усилва трансфера на антигени в среди, богати на В-клетки и Т-клетки. По този начин се засилва адаптивния имунен отговор към антигена.
Според Edelman адювантите могат да бъдат класифицирани в три различни групи:
- активни имунни стимуланти, които увеличават имунния отговор към антигена;
- носители, които предизвикват Т-клетъчна реакция;
- транспортиращи адюванти, които инокулират антигените и улесняват активирането на имунния отговор.
Адювантите обикновено могат да бъдат произведени от безброй вещества, включително масла, минерални соли, липополизахариди и пептидогликан (въпреки това във ваксинопроизводството се използват изключително адюванти от алуминиеви съединения, например алуминиев хидроксид- бел. прев.).
Въпреки благоприятните ефекти, приложението на адюванти в медицината е показало, че те предизвикват неспецифични генерализирани конституционни мускулно-скелетни симптоми. Също, при генетично предразположени индивиди, адювантното приложение може да доведе до автоимунни заболявания, както и до производство на авто-антитела. Такива случаи след администриране на адюванти са докладвани и документирани многократно чрез обсервационни проучвания и експериментални проучвания при животни
Постваксинални реакции и ASIA
“…понякога прилагането на ваксини води до автоимунни прояви, както и до производство на автоантитела (организмът атакува себе си – бел. прев.). Освен това, пациентите с предшестващи ревматични заболявания често страдат от влошаване на болестта след ваксинация.
Постваксиналните нежелани реакции се приписват до голяма степен на имунологичните характеристики на адювантите, които се прилагат едновременно с ваксинацията. Адювантните форми са широко проучени с цел да се открият препарати с висока стабилност, силна имуногенност и достатъчна бионаличност, но все пак да са добре поносими. Алуминиевите соли, предимно алуминиев фосфат или хидроксид, са едни от най-често използваните адюванти, за които е доказано, че подобряват антигенното представяне, спомагат за активирането на вируса, също стимулират вродената имунна система и предизвикват активирането на Т-helper клетки – TH1 и TH2.
Ваксините с адюванти на базата на алуминий са свързани с постваксинални реакции и симптоми на автовъзпалителен синдром. Животинските модели показват по-висока сероконверсия и нива на антитела на системен лупус еритематозус (SLE) след ваксинация с вируса на хепатит B (HBV) при генетично чувствителни мишки (SLE е автоимунно заболяване, при което имунната система погрешно атакува здрави тъкани и клетки в цялото тяло – бел. прев.).
Освен това приложението на адюванти на базата на алуминий върху мишки води до развитие на заболяване, подобно на Синдром на Сьогрен (хронично автоимунно заболяване, засягащи жлезите с външна секреция – слузни, слюнчести и т.н. – бел. прев.). Заболяването се характеризира с високи нива на антитела, намален обем на слюнката и документиран хистологичен възпалителен отговор на ацинарните клетки. Множество проучвания са проведени с цел да се документират моделите на автоимунни нежелани реакции след ваксинация. Резултатите са сходни с на проучванията, разглеждащи животински модели. Тези проучвания са базирани на данните от системата за докладване на странични реакции след ваксини в Щатите.
Контролирано проучване показва, че в период от 6 години след поставяне на четиривалентната ваксина ЧПВ в групата ваксинирани са документирани повишен риск от артрит, васкулит, SLE и редица неврологични заболявания в сравнение с неваксинираните с тази ваксина. Тези реакции най-често се случват между 1 и 7 седмици след ваксинация. Четиривалентната ваксина ЧПВ се приготвя чрез инокулиране в алуминиев адювант на вирусоподобни частици от четирите съставни ЧПВ серотипа – 6,11,16 и 18.
Документирани са множество други асоциации между различни ваксинации и последващи автоимунни болести, включително:
- Синдром на Guillain-Barre след ваксинация с H1N1 (свински грип) и ваксинация HBV (хепатит Б);
- идиопатична тромбоцитопенична пурпура (ITP) и варицела след ваксинация MMR (морбили, паротит, рубеола);
- артрит след ваксинация дифтерия, тетанус-коклюш (DTP) и MMR ваксини;
- тиреоидит на Хашимото след противогрипна ваксина;
- документирани са множество случаи на гигантоклетъчен артрит (GCA) след противогрипна ваксина при здрави индивиди преди ваксинацията.
Освен предполагаемата роля на адювантите в произтичащия автоимунен отговор, други компоненти на ваксината, като неомицин и полимиксин, са причина за развитието на определени имунологични отговори. Предложени са няколко механизма, чрез които инфекциите могат да предизвикат автоимунни заболявания. Един от тези механизми е молекулярната мимикрия, която изисква както антиген, така и имунологичен адювант. Това явление обикновено предизвиква автоимунни заболявания при хора с генетично предразположение към автоимунност. Демиелинизиращото заболяване, индуцирано от ваксината срещу хепатит В (HBV) е добър пример за илюстриране и изясняване на такъв тип явления.
Понякога съществува структурно сходство между някой вирусен антиген (или друг компонент на ваксината) и автоимунен антиген. Това сходство може да бъде причината за започване на автоимунната реакция. Друг механизъм, чрез който ваксините могат да предизвикат автоимунност, е увеличаването на имунните комплекси, което от своя страна може да предизвика васкулит, наблюдаван в няколко случая, или обостряне на съществуващи автоимунни симптоми.
Като цяло индивидуалната роля на всяка независима добавка във ваксините все още предстои да бъде изяснена, въпреки това по-новите научни данни подкрепят идеята за съществуването на автоимунен отговор след ваксинация. Въпреки че повечето епидемиологични проучвания не показват очевидни опасения за безопасността на ваксините, осведомеността за развитието на синдрома ASIA, както и идентифицирането на някои високорискови атрибути биха могли да предотвратят някои нежелани реакции след ваксинация .
СИНДРОМ НА МАКРОФАГИЧЕН МИОФАСЦИТ (MMF) И АДЮВАНТНО ПРИЛОЖЕНИЕ
Друго тясно свързано заболяване в спектъра на синдрома на ASIA е Синдром на макрофагичен миофасцит, за което е известно, че се развива след определено приложение на ваксина. Както подсказва името на заболяването, натрупването на агломерат-образуващи нанокристални молекули алуминий в макрофагите между мускулните влакна води до автоимунно възпаление и предизвиква неспецифични клинични симптоми, включително миалгия, умора, засягане на централната нервна система, намалена функция на паметта, нарушено настроение и дефицит на вниманието. В допълнение към тези конституционни симптоми, близо една пета от пациентите с MMF развиват и някакво автоимунно заболяване, най-често тиреоидит на Хашимото, дерматомиозит, миастения гравис, автоимунна миопатия, миозит и миозит, подобен на множествена склероза. Хистологичните находки показват силно периодично оцветяване на макрофагите, изявен позитивиращ CD8, който инфилтрира Т- клетките и хематологични алуминиеви кристали.
Същевременно, околните миофибрили обикновено остават непокътнати, освен ако не е налице допълнителен автоимунен процес. При 457 изследвани пациенти с MMF, Gheradi и колектив, документират средно 5,3 приложение на ваксина, съдържаща алуминий, като 85% от изследваните съобщават за предшестваща ваксинация за хепатит Б. Средната латентност на симптомите изглежда е около 7 месеца след приложението на ваксината. Интересното е, че тези пациенти не са имали предходно излагане на алуминий, различно от полученото количество алуминиеви съединения като част от състава на ваксините хепатит А, хепатит Б и тетанус. Тези находки са в съответствие с повишаването на ваксинация хепатит Б през същия период, както и с промяната на нейното прилагане – от подкожно се минава към интрамускулното приложение на ваксината.
Генетичната предразположеност към MMF e много по-рядка причина за възникване на болестта в сравнение с широко разпространеното използване на алуминиев хидроксид, който я предизвиква. Всъщност, в научно изследване с 9 пациента, болни от MMF и 230 човека в контролната група, се наблюдава увеличено наличие на HLA-DRB1*01 тип (разпознава енцефалитогенни части на миелиновия протеин) при пациентите с MMF в сравнение със здравите индивиди в контролната група (Odds ratio: 9.8, 95%CI:2.0–62.0, p<0.03).
СИНДРОМ НА ВОЙНАТА В ПЕРСИЙСКИЯ ЗАЛИВ
(Gulf War Syndrome – GWS) (1991г. е войната)
Появата на системни конституционни симптоми, включително умора, мускулна слабост и артралгия при военни ветерани и цивилни работници по време на войната в Персийския залив, води до появата на GWS. За да се обясни това явление, са идентифицирани определени излагания на опасности по време на тази война, включително излагане на пиридостигмин, радиоактивни боеприпаси и военен протокол за ваксинация. Забележително е, че войниците, изпратени в залива, е трябвало да бъдат ваксинирани шест пъти с ваксина срещу антракс. Ваксината е съдържала адювант с алуминий и сквален.
Скваленът, който е адювант на маслена основа, увеличава поемането на антиген от APC и води до активиране на адаптивната имунна система. Въпреки че се води безопасен и се понася добре при хора, е доказано, че излагането на сквален е свързано с провокиране на Синдром на хроничната умора. Предполага се, че се медиира от TH2-клетъчен отговор.
При опити с животни излагането на сквален при мишки води до развитие на имунно-медииран артрит при всички изследвани субекти. Установява се чрез появата на признаци на синовит, включително образуване напанус, остеолиза и хондролиза, отбелязани при хистологичното изследване. Връзката между експозицията на сквален и развитието на GWS е подкрепена от проучване, включващо 144 ветерани от войната в Персийския залив, от които 95% от пациентите с GWS имат антитела към сквален. Войниците с GWS, които са ваксинирани срещу антракс, но не са били изпратени в залива, също имат антитела срещу сквален – документирани са при 100% от тези пациенти. От друга страна, здрави възрастни или пациенти с други автоимунни синдроми и ваксинирани ветерани без клинични признаци на GWS не са образували антитела срещу сквален. Въпреки че точната причинно-следствена връзка трябва да се проучи допълнително, доказателствата за връзка между прилагането на адюванти и последващ GWS синдром, са безспорни. Това налага и по-голяма предпазливост, когато става въпрос за индуцираните странични ефекти след ваксинация.
Abdulla Watad, Kassem Sharif, Yehuda Shoenfeld PMCID: PMC7046028, 2017
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7046028/
